速看：2023年阿尔茨海默病行业深度报告 阿尔茨海默病疾病负担重

阿尔茨海默病：高患病率、高致死率、高经济负担

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国际阿尔茨海默病协会网站显示，每3.2秒钟全球有1人罹患痴呆。2019年，全球已有5,520 万痴呆患者，按照联合国人口预测进度，到2030年，痴呆患者数量预计将攀升至7,800万， 2050年将至1.39亿。痴呆是全球残疾损失生命年的主要原因之一，经济负担重。2015年，全 球痴呆年总花费8,180亿美元，相当于全球GDP的1.09%。2019年已达1.3万亿美元，根据测 算，2030年预计将达2.8万亿美元。痴呆可以分为变性病痴呆和非变性病痴呆，变性病痴呆中 的阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease，AD）是最常见的痴呆类型，占总痴呆患者的62%。

根据弗若斯特沙利文统计，2020年我国共有1,250万AD患者，随着中国人口老龄化，中国 AD患者人数正在逐渐增加，预计到2025年，将有1,550万AD患者，2030年进展趋势加速， AD患者将进一步增至1,950万人。根据《中国阿尔茨海默病2022报告》，2019年我国AD年 龄标化患病率为788.3/10万人，因AD的死亡顺位在1990年处于第10位，20年后已跃升至第 5位，年龄标化死亡率为23.3/10万人。2019年全球AD年龄标化患病率为682.5/10万人，年 龄标化死亡率为22.9/10万人。因此无论是患病率还是死亡率，我国均高于全球平均水平。

病情呈进行性发展，发病机制尚未明确

AD起病隐匿，临床主要变现为认知障碍、精神行为异常、社会生活功能减退，是一种病情进 行性发展的神经退行性疾病。根据患者病情，AD通常分为临床前期、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）、轻度、中度、重度AD，临床确诊时患者通常处于后3个阶 段。在临床前期和MCI阶段，虽然患者症状不明显，但生物标志物指标已有异常。

AD患者大脑呈现弥漫性脑萎缩，镜下以淀 粉样斑块、神经元纤维缠结、神经元减少为 主要病理学特征。 Aβ 假 说 ： 淀 粉 样 斑 块 为 β 淀 粉 样 蛋 白 （Amyloid Protein, Aβ）沉积形成，淀粉 样前体蛋白被β-分泌酶剪切产生sAPPβ（可 溶性淀粉样前体蛋白β）蛋白，进一步被γ分泌酶剪切产生Aβ多肽，Aβ多肽被释放到 胞外在脑内过度积累形成淀粉样蛋白斑。 Tau 蛋白假说： 神经元纤维缠结 （Neurofibrillary Tangles, NFTs）的主要 组分为高度磷酸化的Tau蛋白。胞内异常磷 酸化的Tau蛋白，由可溶转变为不可溶同时 高度聚集，丧失与微管蛋白结合促进微管稳 定的活性，使微管解聚、轴突运转出现障碍， 进而导致神经元变性，引起神经细胞的凋亡。 目前主流假说是Aβ蛋白生产和清除失衡， 诱导Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经 元死亡等一系列病理过程。

标准治疗方案只能缓解症状，无法延缓病程

AD治疗强调尽早诊断、及时治疗、终身管理。临床常用的认知改善药物包括胆碱酯酶抑制剂 和谷氨酸受体拮抗剂，使用较多的为多奈哌齐和美金刚。对于中度、中重度的AD患者，1种 胆碱酯酶抑制剂加上美金刚能有更好获益。针对伴发的精神行为症状，非药物治疗是首选， 必要时联用抗精神病药，常用药物包括利培酮、奥氮平等。

AD药物研发方兴未艾，lecanemab上市为里程碑事件

AD新药研发屡受挫，2023年lecanemab上市使AD治疗再迎曙光。1993-2003年获批的5款AD药物都只能缓解症状，无法有效减缓病程恶化。 2003-2021年期间各大药厂入局，均以失败告终，其中不乏罗氏、礼来、默克等全球大药厂。 2021年阿杜那单抗上市打破僵局，却因疗效、安全性、定价等问题遭受质疑。 2023年lecanemab基于Clarity AD试验被FDA加速批准上市。

Aβ相关药物研发进展较快

临床后期阶段仍以靶向Aβ蛋白为主。 根据阿尔茨海默病协会发布的报告，进入III期的疾病修饰疗法的生物药物均为针对Aβ蛋白。 Aβ蛋白是AD最早发现且研究最为充分的发病机制，因此过去几十年，大多数都集中于Aβ相 关药物研发。近年多项针对Aβ蛋白的药物在临床试验中显示能有效清除淀粉样蛋白，但对认知功能改善却 不如预期， 针对Aβ蛋白药物研发一顿陷入僵局，科学家开始质疑Aβ蛋白是AD的因还是果。 直到lecanemab临床数据披露，明确表明减少淀粉样蛋白能给患者带来临床获益。

Aducanumab：相同的设计，相反的结果

Aducanumab在争议中上市，成为自2003年以来FDA批准的第一个AD新疗法。 Roger M. Nitsch通过从长寿且未痴呆老人血浆中筛选并分离出靶向Aβ寡聚体的抗体。2006 年11月，Nitsch创 立了Neurimmune Therapeutics AG公司，并于2007年11月基 于 Aducanumab（ADU）药物与渤健达成合作。经过共同开发后，2011年进入临床试验阶段， 2016年临床I期（PRIME试验）结果发表在《自然》上，显示出良好的有效性和安全性。 2017年10月，渤健与卫材达成全球合作协议，共同开发和商业化aducanumab。 2019年3月，渤健与卫材宣布提前终止两项III期试验ENGAGE和EMERGE，因EMERGE试验 显示高剂量组达到主要疗效重点，而ENGAGE研究失败。2019年10月在对所有受试者重新分 析后，EMERGE和ENGAGE试验结果显示高剂量组能显著缓解症状，渤健与卫材宣布将递交 上市申请。2020年7月，提交了BLA申请后，次月被FDA受理。2021年6月，FDA加速批准了 aducanumab用于治疗早期AD。FDA官网显示该药为2003年以来批准的第一个AD新疗法。

Lecanemab：靶向Aβ药物的曙光

Lecanemab成为全球首个明确能减缓AD的药物。

自2005年以来，BioArctic与卫材就AD治疗药物的开发和商业化进行了长期合作。2007年12 月双方就lecanemab签署了商业化协议，卫材负责临床开发、上市申请和商业化，BioArctic 不承担lecanemab的开发成本。2014年3月，卫材与渤健达成协议，由卫材负责lecanemab 的全球开发和监管提交，两家企业共同负责其商业化和推广。

2018年，根据卫材官网信息，IIb期概念验证性临床试验（201研究）结果显示，接受最高剂 量治疗的症状性早期患者在18个月时，PET检测淀粉样蛋白清除率显著降低（P＜0.0001）， ADCOMS评分恶化减缓30%（P=0.034），且证实淀粉样蛋白清除率与ADCOMS临床衰退 减缓之间的相关性（Pearson相关系数为0.838）。2019年3月，开启验证性III期临床Clarity AD试验，并于2022年9月宣布达到临床主要终点。2020年7月，针对临床前AD（临床无症状 但脑Aβ水平为中等或偏高的患者）的III期临床AHEAD 3-45启动。

2021年6月，FDA授予lecanemab突破性疗法，2022年4月卫材开始向FDA滚动提交上市申 请。2023年1月6日，基于201研究，FDA加速审批下批准lecanemab上市，当天卫材向FDA 提交了全面批准申请，基于验证性临床III期Clarity AD试验的积极结果。《自然》杂志评论中 提及，lecanemab是同类药物中首个在临床试验中证明能减缓认知衰退的药物。6月10日， FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会上，专家全票支持lecanemab获得完全批准，处方 药用户收费法案（PDUFA）日期定为2023年7月6日。无论是201研究还是Clarity AD，均证 实lecanemab能减缓AD患者认知功能衰退。

欧洲：lecanemab已于2023年1月向EMA递交上市申请并被受理；中国：于2022年12月向 NMPA提交上市申请并于2023年2月获得优先审批资格；日本：于2023年1月递交上市审批 并获得优先审查资格；加拿大：2023年5月，加拿大卫生部已接受lecanemab的新药申请。

Donanemab：疗效数据突出

Donanemab能显著降低了受试者脑内的淀粉样蛋白斑块水平、减缓认知和功能下降。 2023年5月，礼来公告III期验证性临床TRAILBLAZER-ALZ 2研究结果显示，该试验达到了主 要终点和所有评估认知和功能下降的次要终点。对于中等tau蛋白水平的早期症状性AD患者 （n=1182），与安慰剂相比，donanemab使用18个月后，能减缓iADRS评分下降达35%， 关键次要终点CDR-SB显示，donanemab能延缓下降36%。因此，donanemab能显著减缓 患者认知功能下降。同时，TRAILBLAZER-ALZ 2研究表明，donanemab能显著降低受试者脑内淀粉样蛋白斑块 水平，对于中等tau蛋白水平的早期症状性AD患者， 34%治疗组患者在治疗6个月时实现了 淀粉样蛋白清除，71%的受试者在12个月时实现了淀粉样蛋白清除。

GV-971：首个国产AD创新药，靶向脑-肠轴

GV-971针对神经炎症假说， 靶向脑肠轴。研究表明，在AD病理过程 中，肠道菌群变化引起苯 丙氨酸和异亮氨酸在外周 血内的积累，刺激Th1相关 的外周炎症，并向脑部浸 润，活化脑内M1型小胶质 细胞，导致神经炎症，引 起Aβ聚集和认知功能减退。 绿谷制药研发的GV-971， 是以海洋褐藻提取物为原 料，制备获得的低分子酸 性寡糖化合物。靶向脑-肠 轴，通过修复肠道微生物 群，降低苯丙氨酸和异亮 氨酸浓度，减少Th1相关神 经炎症。

ARIA是Aβ抗体安全性评估关键

ARIA为淀粉样蛋白靶向治疗相关的不良事件 。ARIA是抗Aβ单抗治疗时影像学上的异常表现，表现为 ARIA 伴水肿 (ARIA-E)，可在MRI上观 察到脑水肿或脑沟积液，以及含铁血黄素沉积的ARIA（ARIA-H），包括微出血和浅表铁血 黄素沉着。阿尔茨海默病患者可自发发生ARIA-H。本质为免疫细胞吞噬清除β淀粉样蛋白时 引发的炎症反应。 ARIA是Aβ抗体治疗最大的担忧，也是各药物争议的核心点之一。在EMERGE和ENGAGE研究 中，使 用 最大 剂量10mg/kg ADU患者有约35%出现ARIA-E，约33%出 现ARIA-H。 Donanemab的两项研究在安全性数据上基本一致，III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究中试验组 有24%出现ARIA-E，31.4%出现ARIA-H。相较之下，lecanemab安全性数据更优。在 Clarity AD研究中，ARIA-E发生率为12.6%，ARIA-H发生率为17.3%，根据《新英格兰医学》 杂志中的详细资料显示，71%患者ARIA-E发生在治疗前3个月，81%患者在4个月内消退。

中国布局药企较少，均处于临床早期阶段

相较于竞争激烈的癌症研发领域，中国AD新药研发市场参与者仍较少，而且主要玩家为跨国 药企。根据Insight数据库数据，筛选尚活跃的AD新药研发相关临床试验，截至2023年6月， 我国共有44项临床研究，大部分集中在I期。10项III期临床试验包括礼来的remternetug、 lanabecestat、donanemab，罗氏的gantenerumab，卫材的多奈哌齐和lecanemab，绿 谷制药的GV-971和神尔洋高的琥珀八氢氨吖啶。在靶点上，14项临床试验都针对传统的 AChE靶点。10项研究针对Aβ靶点，大多数为跨国药企研发的药物。相较于中国庞大的AD患 者人群，目前本土药企在AD研发上的投入还较少，主要源于前期各大跨国药企均折戟AD药 物研发，整体研发难度较大。

我国药企主要集中在传统靶点（胆碱酯酶相关）的小分子化药上，且除了GV-971，大多处于 临床早期阶段。先声从Vivoryon引进了小分子药varoglutamstat，目前处于II期阶段。新华 制药与沈阳药科大学联合开发的OAB-14是靶向Aβ清除的多靶点小分子抗AD药物，目前处于I 期阶段。在生物药上，我国参与者只有恒瑞医药，针对Aβ的SHR-1707，为自主研发的单抗， 目前处于I期阶段，2023年3月完成首例患者给药。

抗Aβ药物市场空间测算

根据GlobalData数据，在全球8个主要国家中（美、英、法、德、意大利、西班牙、中、 日），2020年AD和MCI市场规模为22亿美金。2021年之前，AD治疗市场由多奈哌齐、美金 刚等症状缓解类药物主导，且已过专利期，AD药物治疗市场经历了近20年的空白期。2021 年aducanumab打破僵局，但因在有效性和安全性上的争议，上市后销量不及预期。2023年， 具有明确可改善认知功能，且安全性数据更好的lecanemab上市，礼来的donanemab也相 继读出积极性临床结果，预计将加快整个AD新药研发赛道进程。 GlobalData预测，在新疗 法的推动下，AD药物治疗市场将以20%的CAGR，到2030年，8个主要国家的市场规模预计 合计137亿美元。

考虑到AD治疗药物需长期使用，因此参考目前已上市，且安全性数据较好的lecanemab年治 疗费用数据，目前卫材定价为2.65万美元/年。考虑到后续会有一定折价，按中国在美国定价 基础上打7折进行测算。在不同程度Aβ药物渗透率下，我们预计中国市场Aβ药物年销售额约 31-102亿美金，美国市场年销售额约35-98亿美金。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）